La scelta della terapia di prima linea per il melanoma avanzato rappresenta una sfida. I dati più recenti suggeriscono che l’immunoterapia, soprattutto la combinazione di diverse classi di inibitori dei checkpoint immunologici, come nivolumab (anti-PD-1) + ipilimumab (anti-CTLA-4), rappresenta il trattamento più efficace, anche nei pazienti BRAF mutati, al prezzo di un tasso di eventi avversi di grado severo del 60% (1-4). Questa combinazione è attualmente disponibile in Italia per pazienti con espressione tumorale del PD-L1 minore del 1% e/o metastasi cerebrali asintomatiche. Il 19 settembre 2024 nivolumab/relatlimab ha ottenuto da parte di AIFA la rimborsabilità per il trattamento di prima linea del melanoma avanzato (non resecabile o metastatico) con espressione tumorale del PD-L1 minore del 1% (5).
Sintesi
L’efficacia e la sicurezza di nivolumab/relatlimab in questo setting sono supportate dallo studio RELATIVITY-047. In questo trial di fase 2-3, in doppio cieco, 714 pazienti sono stati randomizzati a ricevere nivolumab 480 mg in monoterapia o in associazione a relatlimab (anti-LAG3) 160 mg, per via endovenosa ogni 28 giorni.
La combinazione nivolumab/relatlimab ha mostrato rispetto a nivolumab un vantaggio significativo in sopravvivenza libera da progressione ([PFS], mediana 10,2 vs 4,6 mesi, HR 0,79), risposte obiettive (44% vs 34%), sopravvivenza globale ([OS], mediana 51 vs 34,1 mesi, HR 0,80) e melanoma-specifica (mediana non raggiunta vs 46,7 mesi, HR 0,75). Il profilo di tossicità è stato accettabile, con un tasso di eventi avversi di grado 3-4 del 22% con la combinazione rispetto al 12% con Nivolumab (6).
Quale è la rilevanza pratica di questa nuova rimborsabilità?
Nivolumab/relatlimab ha ampliato lo scenario di trattamento per il melanoma avanzato. Rispetto a Nivolumab/Ipilimumab, gli outcomes oncologici appaiono simili e il profilo di tossicità migliore, rendendolo una scelta più appetibile per la prima linea (7).
Il vantaggio in PFS e OS è emerso nella maggior parte dei sottogruppi esaminati; tuttavia, nel sottogruppo di pazienti con espressione di PD-L1≥1%, non ha raggiunto la significatività statistica: da qui deriva l’eleggibilità ristretta ai tumori con PD-L1 minore di 1%.
Bibliografia
- Wolchok, J. D. et al. Overall Survival with Combined Nivolumab and Ipilimumab in Advanced Melanoma. N. Engl. J. Med 2017. 377, 1345–1356.
- Wolchok, J. D. et al. Long-Term Outcomes With Nivolumab Plus Ipilimumab or Nivolumab Alone Versus Ipilimumab in Patients With Advanced Melanoma. J. Clin. Oncol 2022. 40, 127–137.
- Seth, R. et al. Systemic Therapy for Melanoma: ASCO Guideline Update. J. Clin. Oncol 2023. 41, 4794–4820.
- Boutros, A. et al. The treatment of advanced melanoma: Current approaches and new challenges. Crit. Rev. Oncol. Hematol 2024. 196, 104276.
- Riclassificazione del medicinale per uso umano «Opdualag», ai sensi dell'articolo 8, comma 10, della legge 24 dicembre 1993, n. 537. (Determina n. 466/2024). (24A04825) (GU Serie Generale n.220 del 19-09-2024)
- Tawbi, H. A. et al. Nivolumab (NIVO) plus relatlimab (RELA) vs NIVO in previously untreated metastatic or unresectable melanoma (RELATIVITY-047): Overall survival (OS) and melanoma-specific survival (MSS) outcomes at 3 years. J. Clin. Oncol 2024. 42, 9524–9524.
- Long, G. V. et al. First-Line Nivolumab Plus Relatlimab Versus Nivolumab Plus Ipilimumab in Advanced Melanoma: An Indirect Treatment Comparison Using RELATIVITY-047 and CheckMate 067 Trial Data. J. Clin. Oncol 2024. 42, 3926–3934.